放射線を利用した臨床研究・治験の放射線安全

チャレンジングな課題であるが、日本はよいモデルを示すべき立場にある。

新しい装置をアピールするために患者さんでデモ撮影したり、従事者をモデルにして画像をパンフレットにすることってありそうだけど、倫理上、適切なのかな?

昔はメーカーの営業の方が自らが被写体になる例もあり、そのような方は自分で手帳に記録を付けていたそうじゃ。
倫理的に妥当かどうかしっかり考える必要があるじゃろ。
では、研究での放射線利用にまつわる倫理を考えてみよう。
まずは用語の確認じゃ。

治験・臨床試験・臨床研究

治験ってなあに?

「くすりや医療機器の候補」を用いて国の承認を得るための成績を集める臨床試験とされておる。

臨床試験って何だっけ?

人を対象にした試験だ。臨床研究の一部とも言える。

臨床研究は、人を対象にした医学系研究だよね。
これも放射線と関係あるのかな?

臨床研究一般でよく使われている放射線

(1)臨床試験の対象となる医薬品や医療機器が放射線を発する
(2)放射線を何らかの指標取得のために用いる場合があるじゃろ。

原子炉で腫瘍の治療をするって聞いたことがあるけど、これも臨床研究だな。

臨床研究での放射線利用のルール

安全確保のためにどのようにルール化するかは、なかなか難しい問題であるようじゃ。

医療法ではどうなっているのですか?

H17.6月に省令改正がなされて、治験で非密封RIである薬物を用いる場合の放射線安全管理が医療法で規定されるようになっておる。

割と最近、ルールが整備されたのですね。

研究倫理の枠組みの制度化も立ち遅れていると指摘されているが、
次第に整備されており、臨床研究に関する倫理指針ができておる。

臨床研究の対象者の放射線安全は倫理的にどう考えられているのですか?

国や学会などからは特に考え方が示されておらん。

放射線が医療で活躍している割にはインフラ整備が今ひとつな感じがするね。

研究面では、まとまった論考がある。

指針がないと研究倫理審査委員会も大変そうだね。
研究倫理審査委員会がない医療機関などで臨床研究を行う場合にはどうすればよいのですか?

審査料を支払えば学会の研究倫理審査委員会で審査サービスを受けられることがある。

質のよい審査を行うところは人気が出るかもしれないね。
このような審査での倫理的な視点からの放射線安全評価の質はどうですか?

医療機関を対象にした調査が行われており、パイロット研究はまもなく論文が出版される予定じゃ。
この研究で実態が把握され課題が分析され、提言がなされている。

着実に前に進みつつあるようですね。
どんな問題がありそうですか?

専門的な観点からのレビューの質の確保が課題で、研究倫理審査委員会の前に外部の専門家がその部分だけをプレ・レビューする試みがされている。

論文の審査での統計学者のチェックみたいですね。

ガイドラインのガイドラインでも外部審査の有無はチェックポイントじゃ。

ご都合主義じゃないというのを制度化しようという訳ですね。
提出した研究計画書を自分で審査することがないように外部レビューを利用するというのは制度化するとよさそうですね。

被験者への説明

研究倫理審査では被験者への説明・同意文書が審査されると思うけど、
どのような課題がありますか?

健康ボランテイアに対しては放射線リスクを過小視していないかの確認が求められるだろう。
リスクを過小視して結果として、過去のボランテイア参加を隠して何度も治験に参加することは避ける必要がある。

患者負担軽減費によるインセンテイブですね。
個人の線量は調べられないのですか?

団体によっては登録しているボランテイアの過去の履歴を管理しているところがあるが、
一元的な管理はされていない。

医療従事者の個人線量管理と同じですね。

被験者保護の観点からは、リスク認知が妥当かどうか調べてもよいかもしれない。

どんな質問がよいですか?

臨床医なら普通に持っているX線のリスク認知との偏りを調べるのはどうじゃろう。

具体的には?

例えば、その年代で放射線誘発でがんを発症した場合の余命短縮が20年とし、
リスク係数を5%/Svとすると、
放射線部から実効線量で10 mSvと言われたX線CT検査だと、
リスクの大きさは、5×10-2×10-2=5×10-4
だから平均余命短縮は、20年×5×10-4=10-2年=4日となるが、
それと比べて極端に小さくないか確認してはどうじゃろう。

人間は期待値ではなく分散にかけるところがあるけど、この場合だと期待値の認知の確認でもよいかもしれないね。

リスク感覚を伝えるには、10 mSvのX線CT検査で受ける放射線の量は
・5年分の自然放射線
・ニューヨーク・東京往復50回フライト
・宇宙飛行士の10日分
で、
そのリスクの増加は、
・BGでも1/3ががんで死亡するのが、5×10-4増加する

1万人のうち約3千人はこの放射線の誘発ではないがんで死亡し、5人はこの放射線により誘発されたがんで死亡するということか。

もっとも、これらの推計は単純な比例計算で不確かさが大きい。
これ以上真のリスクが高い可能性は低いが、それよりも真のリスクが小さいことは否定できない。

リスクはあっても、この程度ということだね。
伝え方で印象が変わりそうだ。
倫理的にどうするのが正しいかは相手のコンピテンシーも吟味する必要がありそうだね。
患者ボランテイアの場合はどうですか?

相手が断りづらい状況にならないようにする必要がある。

例えばどうすればよいのかな?

相手の気持ちを察したコミュニケーションが重要じゃ。
献身的な医師の期待を裏切りたくないという気持ちが生じがちであることに十分自覚的であって、
断ることで医師は決してがっかりしないというメッセージをきちんと示したり、
さばけた治験コーデイネータが間に入り患者の気持ちにストレスを与えないことが必要じゃ。
このようなことは質のよいIRB審査ではきっちり審査されるじゃろ。

日本で放射性医薬品の治験ができないのは放射線防護の基準が厳しすぎるから?

日本では放射性医薬品の治験ができなかったという意見はよく聞きますが、本当ですか?

法令上の整理がきちんとついていなかったので、手続きは何パターンかに分かれるようじゃが、行われた実績はある。例えば、マウス型抗CD20抗体に90Yを抱合させた放射性免疫療法薬「Ibritumomab Tiuxetan(商品名:ゼバリン)」は米国FDAが2002年2月に認可した後、日本でも2004年8月より,臨床第2相試験が開始され,東北大学,群馬大学,国立がんセンター東病院,国立がんセンター中央病院,慶應義塾大学,東海大学,金沢大学,愛知県がんセンター,京都府立医科大学で,再発または難治性の低悪性度リンパ腫の患者を対象に臨床試験を実施されておる。

ゼバリンの放射線安全の説明資料例

説明資料例

日本は放射線防護の基準が厳しくて、放射性医薬品の治験がしにくいいう意見も聞くけど本当ですか?

確かに放射線管理に関する規制は各国で異なっている現状にある。
しかし,わが国の法令も,多くの諸外国と同様に,基本的には,国際放射線防護委員会の勧告や国際原子力機関の出版物に従ったものであり,他国と比較して,使用者等の行為基準に高いハードルを課しているという事実はない。

設備が大変という意見があると思うけど。

違いは排水設備などのコストや排水中放射能濃度限度の担保で、これが放射線治療病室の設置や運営に影響を与えていると考えられる。この背景には日本独自の排水濃度評価法があり、汚泥の処理法が未整備であることも関連要因と考えられるが、治験実施と直接の関係は弱いじゃろ。

診療報酬を手厚くして高コストで放射線安全面をより完全にするかどうかということですね。
医療機関の放射化の問題と同じで、世界標準とは離れた方向であるようにも思ってしまう。

どのようにバランスを取るかは、客観的な判断分析ではなく文化的な背景が大きいのじゃ。
無駄なコストはかける必要はないので放射線管理の最適化は重要じゃが、管理コストが必要なことを診療報酬改定で認められたのは意義あることだと思う。

必要な医療サービス供給量を確保するためどう体制を整えるかをみんなで考えた方がよいと思うな。
ICRP 94の貯留槽が必ずしも必要ないという議論は、どのような論理ですか?

これもバランスをどうとるかという論理で考えられておる。

放射性廃液では,公共下水等に放流する際の濃度限度を担保する必要がある.減衰させたり,希釈させ濃度限度以下にすることで下水道への放射性医薬品の排出が考慮すべきリスクをもたらすことはないが、医療機関では、多くの水道水を使用しているので、貯留槽を設けなくても、濃度が低くできる。

実情に合わせて評価すると言うことですね。
混入率も正直に設定した方がよいのだろうと思う。

TECDOC-1000では排水・排気基準は総量規制として与えている。
排水を飲むというシナリオではなく、下水処理場の汚泥へのトラップによる関係者の放射線曝露を制御しようとしておるのじゃ。

IAEAの考え方の方がすぐれているように思えてしまう。
気体はどうですか?

患者から排泄されたりするものでは、化学形を考慮して制御することが必要じゃろ。

その他の廃棄物は固体になりそうですが、廃棄の方法も考えた方がよいですか?

固形の廃棄物は放射性廃棄物として扱う必要がある。
医療系の放射性廃棄物は岩手県滝沢市にある日本アイソトープ協会の施設に保管廃棄されている。

だから核医学関係者はみんな滝沢市に感謝しているのですね。

この施設に貯えられる核種の種類は,滝沢市との協定で制限がある。
また、将来、放射性廃棄物のクリアランス制度が導入されるが、クリアランスレベルの算出という観点では、新しい核種は評価しておくことが必要になるかもしれない。

他に廃棄物の問題はないですか?

可能性があるとすると複合汚染問題かもしれない。
放射性廃棄物であれば、何でも日本アイソトープ協会が引き取っていただけるわけではなく、放射線以外の安全が確保されていないと引き取れないので、複合汚染物になりうるものでは、最初に対策を考えておく必要がある。

未承認薬使用問題

未承認薬を早く使いたいという患者の意見には、どのような解決策が考えられますか?

早期承認だけではなく、海外からの個人輸入による治療では保険診療が認められず医療費全額が個人負担となることから、治験による特定療養費制度の拡大を求める意見もある。

問題解決のために、何か動きはあるのですか?

これらの問題の解決を図るため厚労省は「未承認薬使用問題検討会議」を設置し,早期の適切な治験促進を図るための措置を検討することとしておる。

治験が終わってしまったら薬が手に入らないというクレームもあるようだけど。

治験が終了した後も継続して患者が治験薬を使用できるよう,承認後の使用実態を想定して市販後試験の前倒しとして実施する「安全性確認試験」を承認申請後に行えるようになった。

治験は進みそうですか?

このスキームを使い未承認薬使用問題検討会議の決定をうけて,「承認のための治験」,「追加的治験」および「安全性確認試験」が行われることになる。

「承認のための治験」は薬事法上の承認申請を目的としたものだね。
「追加的治験」とは何ですか?

治験の対象条件に合致しない患者であっても,「追加的治験」として治験薬の投与が受けられることになる。
さらに,治験終了後(エンロール後)の患者への治験薬の供給の仕組みとして、
既に治験へのエントリーが終了した場合であっても,承認のための治験の一環として実施される「長期投与試験」に患者がエントリーすることができるようになった。

色々工夫しているのですね。

これらの治験や試験はGood Clinical Practice (GCP)が適応され,承認審査評価の対象となる。
この制度を利用してIbritumomab Tiuxetanはわが国でも臨床利用の道が開かれた。

医師主導による治験の仕組みは?

これまで治験は原則的には企業が行なうものであったが,企業での実施が困難である場合は医師主導による治験が実施できるようになった。
この場合,検査および画像診断などが保険給付の対象となる。

海外で承認された薬を個人輸入するのはどうですか?

海外で承認された薬を個人輸入する場合には,混合診療の対象となりうる。
ただし,これらの薬の個人輸入は,放射性物質の管理の観点から,放射線障害防止法の所持制限(第30条)事項の法令適用など,様々な課題がありそうじゃ。
このため放射性医薬品の個人輸入は行われていないが(事例があるようです他の事例)、承認されている国で投与される例はある。

PETを用いた薬効等評価

PETを用いた薬効等評価が期待されているようです。

独立行政法人放射線医学総合研究所重粒子医科学センター画像医学部は,陽電子放射断層撮像(PET)を用いて,新しい抗うつ薬(LY248686)の適切な用法・用量の設定に参考となるデータを得るための治験を既に平成16年度に実施しておる。

放医研ニュースにあったものですね(別の例)。

塩野義製薬株式会社からの受託で株式会社エクサムの治験コーディネーター支援により行ったものじゃ。
放医研では分子イメージング研究センターを2005年11月1日に発足させこの領域の研究を推進している。
既に,抗うつ薬では,SSRI(選択的セロトニン再取り込み阻害剤)などの効果判定のためにセロトニンを再び神経細胞内に取り込むたんぱく質の働きを調べることができる分子プローブの臨床研究が開始されている。
また,肺がん治療薬ゲフィチニブが上皮成長因子受容体(FGFR)に結合して作用を発揮することを利用し,そのたんぱく質に結合するプローブ薬剤も開発されておる。

中性子捕捉療法

放射線を用いて医薬品の効果を評価するということですね。
PETの機能診断を用いて薬剤の有効性を検証することは優れた方法なので、その普及のための環境整備が求められそうですね。
中性子捕捉療法はどうですか?

中性子捕捉療法では,中性子の捕獲断面積が大きいボロンを腫瘍内にいかに効率的に取り込ませるかが重要な課題じゃ。
ボロンを腫瘍細胞に取り込ませるために,ウイルスのエンベロープを使う方法も模索されているが,現在,実用化しているのは,bonorophenylalanine(BPA)を用いる方法じゃ。
BPAはアミノ酸輸送系を介して細胞内へ取り込まれるため,腫瘍細胞内へのホウ素の取り込みは周辺の血管増生に依存する。
このため,治療計画には腫瘍細胞内のホウ素濃度を把握することが必要となる。
そこで,18Fを標識したFBPAを用いて,PET検査によりホウ素濃度を推計する方法が注目されており,その法令適用が今後課題となりうるじゃろ。

これまでの指針作りの例

参考になると考えられる先行例はありますか?

放射性物質・放射線を用いた治験の環境整備としては,血管内放射線治療の例がある。
この事例は,冠動脈疾患の再狭窄防止のために32Pを用いたステント等の利用が検討されたもので,「血管内放射線治療の治験における安全管理に関するガイドライン」が,日本アイソトープ協会医学薬学部会,日本放射線腫瘍学会,日本血管造影・IVR 学会,日本医学放射線学会,日本心血管インターベンション学会,日本心臓病学会,日本循環器学会,医療放射線防護連絡協議会により作成された。
このガイドラインでは,治験実施施設の条件として,
・ 法令上の手続きをおえていること
・ 放射線科医が常勤していること
・ 治験担当部門のスタッフが,学会等が主催する本治療法に関する教育講習を受講していること
が定められておる。
ガイドラインに基づき教育研修が行われ、この活動が基になり,臨床応用できるように医療法施行規則も改正された。
ただし,血管内放射線治療は治験が行われ有効性が確認されたものの,その後,より優れた方法が開発されたため普及には至っていない。
しかし,取り組みの手順としては,永久刺入線源の利用同様,参考になるじゃろ。

線量の推計

内部被ばく線量推計は線源臓器の放射能が刻々と変わるから難しいイメージがあるけど、どうすればよいですか?

代謝に関するデータがあれば、コンパートメントモデルで任意の時刻での線源臓器の単位投与量あたりの放射能が与えられるから、それからS値(評価臓器での線量換算係数)を用いて計算することができる。
最近は、体格などに応じたS値もボクセルファントムを用いて計算可能じゃ。
核データも整備されており、関係する学会で研究活動が続いており、ビジネスとしてツール開発会社もあるので、連携するとよいのではないかな。

ツールは色々あるので、とりあえず計算するのは容易そうですね。
ポイントは何ですか?

腫瘍の治療の場合には、疾患部位へのエネルギー付与は安全評価としての線量推計から除くことと、意図しない集積をきちんと考慮し、推計しておくことじゃろ。
被爆者援護法での原爆症認定や被爆者認定での紛争では、従来主要と考えられていたエネルギー付与の経路以外をどう考えるかが問われておる。
過去の薬害の反省に立って、新しいチャレンジでは幅広い分野の専門家の吟味を求めるべきじゃろう。

長文を最後まで読んでいただきありがとうございました。

日本核医学会

生物医学研究志願者の放射線防護に関する提言
分子イメージング戦略会議とPET核医学委員会による基準や認証制度

NEDO

NEDO MicroDose プロジェクト

Lu-177-DOTA-TATE治療

Lu-177-DOTA-TATEの適正使用に関する報告書と適正使用マニュアル(第2版)を掲載

文献

平成16年度厚生労働省科学研究費補助金 医療技術評価総合研究事業「医療放射線分野における法令整備等含めた管理体制に関する研究」(16213401)(主任研究者:油野民雄)の分担研究「医療機関における医療法施行規則との乖離点の整理及び医療法施行規則解釈の研究」

山口 一郎, 大場 久照, 加藤 英幸, 田中 真司, 諸澄 邦彦, 渡辺 浩: 放射性医薬品の治験に関する規制整備の現状と課題 . 日放技学誌, Vol. 62, No. 2, 266-270, (2006) .

被験者放射線防護についての考え方第1報一日米英制度比較と国内アンケート調査から

核医学診療施設における研究ボランティアの放射線被ばくの現状と今後の課題
― RIを投与する臨床研究または治験を受けるボランティアの被ばくに関するアンケート調査報告 ―

医師主導治験

厚生労働科学研究費補助金 (医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業) 医師主導治験等の運用に関する研究
総括研究報告書
日本アイソトープ協会医学・薬学部会放射性医薬品専門委員会.国内未承認放射性医薬品の現状について(3)
栗原 千絵子, 堀口 隆司, 鈴木 和子, 須原 哲也.研究者主導臨床研究における倫理・信頼性確保の試み(第一報) ―脳内タウイメージング用放射性薬剤[11C]PBB3 の多施設連携研究での経験から―

関連取り組み

厚労省・がん診療提供体制のあり方に関する検討会

資料5  核医学治療(RI内服療法、RI治療、標的アイソトープ治療)に関する現状(東参考人提出資料)

分子イメージング戦略会議

分子イメージング戦略会議は、PET臨床研究の質の向上を図り、PETの研究成果を医療に普及させるための道筋を整えることを目的に、2010年2月に設置されました。これまでに、PET臨床研究のためのガイドラインの策定と施設認証制度の構築を行う一方、新しいPET診断薬や検査法が円滑に医療に普及するように、規制当局や企業と対話を行い、外国の学術団体とも連携しています。
矢野 恒夫, 渡辺 恭良.RIを用いたマイクロドーズ臨床試験とその創薬実用化への展望

福島県立医大

最近のマイクロドーズ臨床試験の実施例と福島の現況

大阪大学

創薬とPET

医療機器

世界初となるリチウムターゲットの病院設置型BNCTシステム 原子力安全技術センターの施設検査に合格

10 eVの中性子をB-10を20ppm含む水に入射させたところ。

10 eV neutrons are being irradiated to water with B-10 (20 ppm).
全経過時間は10ms(対数スケール)。
Total preset time is 20ns (log scale).

B-10を含まない場合
trajectory without B-10

中性子の飛跡
trajectory of neutron

B-10を含まない場合
trajectory without B-10

中性子の飛跡
trajectory of neutron

α線による線量
dose of alpha particles

百万個の中性子の入射で4,475個のα線が発生しています。

B-10を含まない場合
trajectory without B-10

α線による線量
dose of alpha particles

百万個の中性子の入射ではα線が1つも発生していません。

フルエンス
fluence

B-10を含まない場合
trajectory without B-10

フルエンス
fluence

被験者の募集

放医研

臨床研究ボランティア募集システム

座談会

神経内分泌腫瘍の核医学診断と治療~今後の展開~
欧米で実績のある神経内分泌腫瘍(NET)の新しい治療-ペプチド受容体放射性核種療法(PRRT)とは
核医学治療 (RI内用療法、RI治療、 標的アイソトープ治療) に関する現状

倫理に配慮した研究例

大山 正哉, 上田 隆司, 木藤 哲史, 伍賀 友紀, 田仲 隆, 荻野 尚.患者呼吸模擬ファントムシステムを用いた呼吸同期照射法に対する照射位置の評価

健常なヒトに放射性物質を投与した研究例

長崎大学

緊急時被ばく線量評価におけるホールボディカウンター全身スキャンによる甲状腺線量測定の妥当性の検討
(臨床研究承認番号 13102351)

臨床研究法

臨床研究法について
臨床研究実施基準

GMP

治験薬GMP
院内製造PET製剤の「製造基準」教育プログラム

質問主意書

臨床研究に関する質問主意書

医療機器の審査の国際的な調和

医療機器の審査に携わるアジア各国の担当者を対象にした研修の機会がPMDAにより提供されています。
1st PMDA Medical Devices Training Seminar
アジア医薬品・医療機器トレーニングセンター
その写真にも写っている韓国MFDSの李博士が書かれた関連する論文例。
李昌炯.韓・米・日における医療機器の承認審査の現況について

患者会

眞島喜幸.始まった希少がん対策

厚生労働省

医療放射線の適正管理に関する検討会

新しい放射性同位体の研究

Yuichi Hatsukawa , Toru Tanimori. 95gTc and 96gTc as alternatives to medical radioisotope 99mTc

関係する団体

核医学診療推進国民会議

倫理の問題を考える

生命倫理政策研究会

記事作成日:2010/03/06 最終更新日: 2018/08/07